药品的连续生产（CM）正逐渐成为制药行业的工艺新方向。目前大多数药品都是通过批量生产的方法生产的，其中不同的操作，如称重、混合、压片或封装都在不同的时间单独完成。这是一个漫长、多步骤的过程，并且需要大型设备。而连续生产比批量生产更快，并且更容易扩大生产规模，去掉了在生产过程中暂停和移动物料的需要，这可以提高最终药品的产量1,2。、

制剂研究

本研究考察了使用双螺杆造粒机连续生产含西甲硅油和盐酸洛哌丁胺类液体片剂的适用性。西甲硅油是聚二甲基硅氧烷和二氧化硅的混合物，通常用作消泡剂，以缓解肠道气体过多引起的腹部不适。洛哌丁胺是一种有效的止泻药，广泛用于各种腹泻的治疗。含有2mg盐酸洛哌丁胺和125mg西甲硅油的复方制剂(FDCs)已经上市3,4。

液体API制备成固体制剂，在制粒、压片及保存过程中经常会出现一些问题，因此具有很大的技术挑战性，例如：

• 常用载体(液固比)的承载能力有限，可能会影响片剂或胶囊的大小

• 液体API制备固体制剂时，在压片过程中可能会导致液体溢出问题

• 制备适当性能(硬度、脆性)的固体制剂可能会出现问题

• 在储存期间，液体可能会从药片中溢出

本文通过使用磷酸钙PharSQ®Coarse T500X和无水磷酸氢钙PharSQ® Coarse A150联合使用，采用双螺杆造粒机连续生产工艺将液体API转化为固体制剂，提高生产效率，节约生产成本。

 材料 

方法

把上述所有物料混合物采用双螺杆制粒机进行加工，同时连续给药，以400rpm转速运行，总产量为10kg/h。

所得粉末使用12mm圆形平斜冲头的Fette 102i旋转压片机，以62.5rpm转速直接压片。为了表征混合物的可压性能，在10kN、15kN、20kN和25kN（分别相当于87MPa、130MPa、174MPa和217MPa）下进行压片，并以10%的压力先行预压。本研究中使用的设备如图1所示。

图1.含液体西甲硅油/盐酸洛哌丁胺片剂生产线示意图

 结果和讨论 

本研究制备了含液体西甲硅油和盐酸洛哌丁胺的固体片剂。这两种活性成分带来了重大的技术挑战，因为西甲硅油是一种油性液体物质，而盐酸洛哌丁胺在配方中用量非常少，图2显示了所制备的液固片在不同压片力下性能的对比(右侧柱子颜色更深，代表其压片力更大)。

所有试验均按照相关药典标准进行。使用盐酸洛哌丁胺含量均一性试验来检测剂量单位的均一性，因为它在片剂中的含量非常少（0.27%），并且被确定为配方中最关键的成分。

图2.西甲硅油/盐酸洛哌丁胺片剂性能对比（平均值，标准差由误差线表示）

• 该配方具有非常好的压片性能。即使在10kN相对较低的压片力下，片剂的硬度（以断裂力表示）也令人满意。这种性能随着压片力的增大而逐渐改善。片剂的崩解时间也有类似的关系，但即使在25kN最高压片力下，崩解时间也不超过3min。

• 无论在何种压片力下，该片剂都具有极低的脆碎度和合格的含量均一性(接受值AV远低于要求的限值15)。

• 该实验结果表明，选用双螺杆造粒机的帮助成功压制了片剂，并最终获得满足所需特性的制剂。

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溶出度

使用USP I型仪器（baskets），在转速100rpm，37℃下操作，仅对关键成分盐酸洛哌丁胺在900mL 0.1M HCI中进行溶出试验。

图3.盐酸洛哌丁胺液固片在900mL 0.1M HCl中溶出度

• 图3显示了在不同压片力下片剂的溶出曲线对比。所有片剂的释放速度都非常快，在试验的前15min内，85%以上的盐酸洛哌丁胺已在介质中溶出。增加压片力后，盐酸洛哌丁胺片的溶出曲线基本一致，施加的压片力/片剂硬度对该原料药的溶出速率无显著影响。

结论

本研究成功开发了含西甲硅油和盐酸洛哌丁胺的液固片剂。虽然生产过程是小规模进行的，但设备模仿了连续生产线，缩短了生产周期。

研究表明，使用双螺造粒机可以有效地在多孔载体磷酸钙T500X上吸附西甲硅油，同时提供足够的含量均一性，正如配方中最关键的成分盐酸洛哌丁胺所证明的那样。

磷酸钙T500X是一种高孔隙率产品，通过其特殊结构、高比表面积吸附液体API，使液体API轻松制备成固体制剂，容易获得具有足够硬度且快速释放的片剂。