将各种比例的羟丙甲纤维素Benecel™（K750，K4M，K15M）和共聚维酮Plasdone™ S-630与难溶性药物硝苯地平（载药量20%，25%和50%）混合。混合物通过Leistritz ZSE 18HP双螺杆挤出机挤出，挤出温度约为140℃，挤出物使用Bay Plastic Machinery BT25制粒机切制微粒。微粒粉碎，加入辅料，压片，片重 375mg（载药量20%）或300mg（载药量25%）。检测微粒及制得片剂的性质。

在Benecel™ K4M HPMC和共聚维酮Plasdone™ S-630比例维持在1:1不变的情况下，在20%载药量时，DSC显示无重结晶峰，表明挤出物维持在无定形态。故挤出无定态药物的进一步开发所选择的载药量为20%。

图2 HPMC与共聚维酮比例的影响

纯共聚维酮Plasdone™ S-630不能有效延迟药物释放，共聚维酮Plasdone™ S-630 和HPMC Benecel™ K750的混合物显示了4小时的缓释效果。溶出度达到60mg，过饱和度为4。由于HPMC和共聚维酮比例为1:1时溶出曲线较理想 ，故选择该比例进行进一步研究。

 图3   HPMC分子量的影响

Benecel™ HPMC的分子量越高对药物的缓释作用越大，也能维持药物在溶液中更高的过饱和度。众所周知，HPMC 是一种有效的在溶液中的结晶抑制剂，此处显示高分子量HPMC的抑制结晶作用更强。

图4  最终剂型的影响

挤出微粒粉碎后压片。片剂的释放速度远低于挤出微粒，也未达到与微粒相同的释放量。片剂的DSC数据显示在粉碎和压制过程中药物部分重结晶。

图5   40℃/75%RH条件下一个月稳定性考察的DSC图

      加速条件下1个月后未发现有重结晶峰。

图6  40℃/75%RH条件下一个月稳定性考察的TGA图

 在200℃下，重量损失从一个月前的98.5%略降低至97.9%。

图7   40℃/75%RH条件下一个月稳定性考察的XRD结果

      加速条件下一个月后无明显的重结晶峰，表明处方稳定 。

图8    40℃/75%RH条件下一个月稳定性考察的药物释放（FaSSIF介质）

加速条件下一个月后，释放曲线无明显改变，相似因子 f2大于50 。

结果与讨论