得益于比批次生产更高的经济效益和技术优势，制药行业正在逐渐应用连续化生产（CM）。然而，CM要求准确、可靠的粉体填充以获得关键质量属性（CQA）合格的药品，需要在生产中应用通过重量控制填料速率的失重填料器（LWF）。因此，通过LWF测试填料行为能够反映物料在CM中的表现。本研究中，用于直接压片的Benecel™ PH DC羟丙甲纤维素（HPMC）通过LWF评估了其在CM中的填料行为。

本研究的目的在于通过实验室测试，表征Benecel™ PH CR HPMC、Benecel™ PH DC HPMC的流动性，评价它们在K-tron（KSU-II）LWF中的填料行为。

试验方法

测试填料行为前，记录两种物料的堆密度，再通过扫描电镜（SEM）、Brookfield流动性分析和FT4分析考察粉体特性。填料研究中，采用螺旋双螺杆，标识填料速率为2和12 kg/h，填料量约为2.0 kg（填料量覆盖料斗叶片），记录驱动指令百分比（CMD %）、净重、质量流率。填料研究的流程和记录数据如图1所示。Benecel™ PH CR HPMC、Benecel™ PH DC HPMC由Ashland Specialty Ingredients，G.P., Wilmington, USA.提供。

结果与讨论

1. SEM分析 

Benecel™ PH CR HPMC、Benecel™ PH DC HPMC的SEM图像表明两种物料具有相似的颗粒形态。

2. Brookfield流动性分析 

Brookfield流动性分析表明Benecel™ PH DC HPMC具有比Benecel™ PH CR HPMC更低的内聚力，表现为更高的固有流动性。

图3.Benecel™ PH CR HPMC、Benecel™ PH DC HPMC的Brookfield流动性分析

3. FT4分析 

渗透性分析表明了在施加法向应力时，两种材料在粉体床中表现出运动学相似的压降，说明它们具有相似的渗透性。

图4. Benecel™ PH CR HPMC、Benecel™ PH DC HPMC的渗透性分析

在高流量下，Benecel™ PH DC HPMC的基础流能（BFE）低于Benecel™ PH CR HPMC，说明DC是内聚力更低的物料。此外，BFE随空气流量变化更显著的现象说明了DC较CR具有更低的内聚力。

图5 .Benecel™ PH CR HPMC、Benecel™ PH DC HPMC的通风分析

4. 堆密度分析 

Benecel™ PH DC HPMC具有比Benecel™ PH CR HPMC更高的堆密度，说明了DC具有更优异的流动性。

图6.Benecel™ PH CR HPMC、Benecel™ PH DC HPMC的堆密度

5. KSU-II LWF数据分析 

填料研究中，填料速率为2、12 kg/h，填料量约为2.0 kg（填料量覆盖料斗叶片），填料器中CMD %（电机速度）与净重的关系曲线如图7所示。

在两种质量流率下，Benecel™ PH DC HPMC需要更低的CMD%以维持流量，表明了DC具有较CR更高的固有流动性，因为填料器需要更低的能量输入以维持固定流率。该结果与Brookfield流动性分析、FT4分析、堆密度分析结果相一致。

更重要的是，DC和CR之间CMD %的两个设定点RSD%的差异均小于1.0%，表明DC规格提高流动性的同时没有引起流率控制的失常。最后，也许是最重要的，与Benecel™ PH CR HPMC相比，Benecel™ PH DC HPMC在KSU-II LWF中能够在达到最大马达转速前（CMD %）前维持更高的质量流率，原因在于，在其它条件一致的情况下，在设定点上Benecel™ PH DC HPMC需要比CR更低的马达转速（能量）。外推至CMD%最大的点上，可以发现CR较DC具有更低的质量流率，因此，Benecel™ PH DC HPMC可以提高CM工艺的可及性，扩大质量流率的设置范围。

每次试验除记录CMD %和填料器中净重与时间的关系外，通过填料器计算的瞬时质量流率也被记录，如下表所示。

在两种质量流率设置下，Benecel™ PH DC HPMC均具有更低的RSD%，表明Benecel™ PH DC HPMC的流量行为更可控，从而降低下游工艺的风险，与CR相比，使用Benecel™ PH DC HPMC更易达到药品的CQA，如目标片重或剂量。

​结论

实验规模的粉体流动性测试和LWF测试说明了Benecel™ PH DC HPMC具有比Benecel™ PH CR HPMC更优异的流动性，从而提高连续化生产的可行性。

来源：亚什兰医药技术服务