有研究表明，同时使用具有不同物理性质的辅料会产生协同效应，如使用塑性辅料微晶纤维素和脆性辅料无水磷酸氢钙，可以用直压工艺制备具有良好机械强度（拉升强度超过2N/m㎡）、2min内快速崩解、15min内释放超过85%药物的西格列汀速释片。

微晶纤维素（即：MCC）是一种塑性物料，在压缩过程中发生塑性形变。超过屈服应力后，其颗粒不可逆地改变形状，这导致它们的表面积增加和颗粒间结合力增强。因此，MCC 提供了极好的压实性，因此有可能生产出具有非常好的机械强度的片剂。然而，MCC对润滑剂和高压片速度具有高度敏感性。

无水磷酸氢钙（即：DCPA）是一种脆性无机化合物，在压片过程中会发生脆性断裂。在压片力下，DCPA 颗粒分裂成许多小碎片。这增加了它们的比表面积和潜在结合位点的数量，并消除了它们的润滑剂敏感性。用于直压的 DCPA型号表现出非常好的流动性和可压性。此外，它们可以显著地促进液体渗入片剂内部从而加速崩解。可以在胃的酸性环境中溶解，这可能进一步促进药物从速释片中释放。

按表1所示将脆性和塑性辅料按不同比例搭配混合后，按Ph.Eur中第2.9.36章节关于粉末流动性的描述，测试混合物的体积和振实密度，并使用休止角和Carr指数表征它们的流动特性。同时使用水分测定仪MX50在105℃的温度下，以1min内质量变化小于0.03%为终点，测定水分含量和干燥失重（LoD）。

表1.塑性和脆性辅料不同比例混合物组成表

将表1混合物在10kN、15kN和20kN三种压力下压制片剂，其中压片机使用直径为8mm的平面冲头，片剂目标重量为250mg。后分析片剂硬度（以抗张强度表示）、重量和厚度，方法是基于对10个随机选择的片剂的分析计算平均值。

测试片剂脆碎度、并在37℃的900ml纯化水中测试6片剂的崩解时间。

图1.实验结果图：

（A）：堆积密度和振实密度（n=3的平均值）；（B）混合物的水分含量（LoD）和流动性（n=3的平均值）；（C）片剂硬度（抗张强度）（n=10的平均值）；（D）片剂脆碎度（n=3的平均值）；（E）片剂崩解时间（n=6的平均值）；（F）片剂厚度（n=10）；SD由误差线表示。

   脆塑比的影响   

图1(A,B)显示了改变塑性组分(MCC)和脆性组分(DCPA)的含量比如何影响粉末混合物的物理特性，例如堆积密度和振实密度、水分含量以及流动特性（此处表示为Carr指数和休止角）。

图1(A, B)显示的分析结果表明，粉末混合物的特性发生了变化，例如密度（松密度和振实密度）、流动特性（表示为Carr指数或休止角）以及水分含量 (LoD)，与 DCPA和MCC 的比值变化成正比。MCC含量的增加导致粉末混合物的密度降低，换言之，粉末所占的体积增加。这是由于两种填充剂/稀释剂的真密度不同，DCPA 为2.89 g/cm³，MCC为1.51~1.67g/cm³（Rowe 2009）。此外，粉末混合物中MCC含量的增加导致粉末流动性变差和水分含量增加。

所有这些因素表明，脆性材料与塑性材料的比例会影响片剂制造过程以及最终产品的性能。较大体积的粉末，尤其是当其流动性也较差时，会对压片过程中粉末填充到模具中产生负面影响。此外，它会导致片剂尺寸/体积的增加。较高的水分含量会对含水敏感API的片剂的稳定性产生负面影响。

评估表1中列出的粉末混合物在增加压片力下的可压性，并分析生产的片剂的物理性能。结果如图1(C-F)所示。

表1描述的粉末混合物压制成的片剂的机械性能（硬度和脆碎度）如图 1(C,D) 所示，其结果表明，随着 MCC 含量的增加，硬度和所生产的片剂的脆碎度得到改善。另一方面，可以观察到，随着粉末混合物中DCPA 含量的增加，对施加的压缩力的敏感性也增加，从而显著改善了所生产片剂的机械性能。

DCPA 是一种脆性材料，在压缩过程中会发生碎裂，通常需要更高的压缩力才能充分发挥其潜力。即使添加少量的塑性成分，例如 MCC，也可以有效地改善这一特性。

如图1(E) 所示，压片混合物中较高含量的 MCC 显著增加了片剂的崩解时间，这在一定程度上与其较高的硬度有关。然而，可以注意到，即使添加少量DCPA 也会显著缩短片剂的崩解时间，这是由于片剂的孔隙率增加和水更容易渗透到其内部（Zakowiecki 等人，2019 年）。塑性辅料含量占比大的片剂的崩解时间对施加的压缩力非常敏感。同时，脆性材料的存在减轻了压片力对片剂崩解的影响。

片剂厚度的测试结果表明，DCPA 含量的增加导致片剂尺寸显著减小（图3(F)）。此外，含有高含量DCPA 的片剂的厚度随着压片力的增加而显著降低。甚至可以注意到，含有高含量塑性材料的片剂在更高的压片力下压制时往往会膨胀。这里还应该注意的是，DCPA 对过度润滑不太敏感（Almaya 和 Aburub 2008；Kushner 和 Moore 2010），因此使用它时可以允许在压片混合物中应用更高浓度的润滑剂，而不会对其压缩性能产生不利影响。

本研究结果表明，在压片混合物中使用不同形变类型（即脆性和塑性）的赋形剂会产生协同效应，从而可以保留这些辅料的有利品质，同时降低它们的不利特性。在含有MCC 和 DCPA 的压片混合物的情况下，压片混合物表现出非常好的压片性能，可以生产硬度高、脆碎度低、崩解时间短且尺寸小的片剂。这种混合物在配方开发过程中具有很大的灵活性。根据原料药的性质，可以很容易地通过调整塑性与脆性辅料的比例来定制片剂的目标物理特性。

在上述研究的基础上，我们进一步搭配西格列汀原料药进行了研究，其结果表明，将MCC和DCPA 的重量配比为1:1 的混合物在约300MPa的压力下压片，是开发西格列汀制剂的最佳选择。此研究内容和结论，我们将在后续推文中展开分析、持续分享，敬请关注。