近年来，随着市场增长，咀嚼片为难以吞咽大尺寸片剂或有吞咽困难的儿童和老年患者提供了便利性而越来越受欢迎。近年FDA发布了一份与咀嚼片有关的关键质量属性（CQAs）指南¹，该指南强调了在设计稳健剂型的同时应考虑剂型口感以提高患者依从性的重要性，如有必要，可对API进行掩味。本研究中，我们的目的是进一步探索开发符合FDA指导原则的稳健咀嚼片的局限性和机会。

对乙酰氨基酚是一种应用很广泛的退烧止痛药，它本身带有苦味²、可压性差、粒径大(平均为300μm)，在本试验中用作模型药物来开发咀嚼片。本试验还将研究API掩味与否和甘露醇可压性之间的关系，以制备出满足CQAs要求的制剂，如符合CQAs要求的抗拉强度、硬度、崩解时限和脆碎度的制剂。

本研究拟用掩味和未掩味两种API开发对乙酰氨基酚片。第一阶段为实验室研究，剂量为120mg，具体配方见表1。第二阶段，我们会将配方扩大到更大规模（development scale），剂量降为80mg，然后根据第一阶段的研究结果进行优化配方，如加入微晶纤维素以提高片剂性能，配方见表2。

 材料与方法 

材料：标准喷干型甘露醇、Mannogem®XL甘露醇、未掩味非直压型对乙酰氨基酚、掩味对乙酰氨基酚(Actimask®92M)、超级崩解剂、润滑剂。

方法略。需要说明的是常规大多研究是在低速（25rpm，停留时间45~50ms），但本试验中对每种配方均以高速（80rpm，停留时间5~6ms）进行压制，以研究压片速度对片剂特性的影响（如果有的话）。

表1.研究第1阶段处方明细（mg/片）

表2.研究第2阶段处方明细（mg/片）

 结果与讨论 

FDA指南建议咀嚼片的片剂硬度上限为12kp(相当于117.7N)。本研究使用抗拉强度来体现硬度，并选用了设计用于咀嚼片的平面模具以消除片剂形状的影响。这让我们能够在早期开发(第1阶段)时突出配方稳定性的相对差异。

在第1阶段，用两种甘露醇与未掩味或掩味对乙酰氨基酚压实后，Mannogem® XL甘露醇生产的片剂与标准喷干型甘露醇相比，硬度和抗拉强度更高，脆碎度更低（图1、2）。此外，与单独使用未掩味的API相比，使用掩味的Actimask 92M/对乙酰氨基酚可显著改善片剂的易碎性。

第1阶段数据表明，实现CQAs要求的硬度不高于12kp（即117.7N）且脆碎度低于1%是有挑战，但可以实现。Form 3使用了Mannogem® XL和Actimask就达到了CQAs目标，尽管设计空间相对较小。所有配方的崩解时限均可接受，一般低于50S。此外，高速压制和低速压制在片剂性能上没有显著差异，这表明配方对压缩速度的相对稳定性。

图1.在第1阶段所有配方的片剂硬度与脆碎度

图2.在第1阶段所有配方的抗拉强度与脆碎度

为了达到目标脆碎度和硬度低于12kp，在第2阶段的配方中加入少量MCC(10%)以扩大设计空间（见表2）。图3显示了压缩力与片剂硬度的关系，图4显示了脆碎度与硬度的关系。

结果表明，当如配方3所示同时使用未掩味对乙酰氨基酚和标准喷干型甘露醇时，加入MCC并不能提高片剂硬度和脆碎度所需的CQAs。使用喷干型甘露醇制得的片剂脆碎度满足要求，但硬度高于FDA推荐的咀嚼片上限12kp。

配方4展示了最佳的设计空间，该配方含有掩味对乙酰氨基酚 (Actimask 92M)、Mannogem ®XL和少量MCC。试验发现只有掩味了的对乙酰氨基酚(Actimask 92M)使药片没有令人无法接受的苦味。

图3.表2配方所得片剂压缩力与硬度的关系

图4.表2配方所得片剂硬度和脆碎度的关系

图5.在第2阶段研究了4种配方的压片力和抗拉强度之间的关系

这项研究的另一个重要结果是，配方师们需要考虑使用抗拉强度作为片剂稳健性（Robustness）的目标，而不是使用以牛顿(N)或千磅(kp)表示的硬度。将咀嚼片硬度定为较高的目标几乎没有意义，因为它没有考虑到药片在开发过程中可能发生尺寸或形状的变化。根据我们的研究结果，我们建议将咀嚼片的抗拉强度设为1.1MPa，这样药片就具有必要的稳健性(易碎性低)，且相对容易咀嚼(咀嚼困难指数低)。

 结论 

1、开发稳健的咀嚼片配方需要对所用辅料和原料药（掩味或未掩味API）的可压性有详细了解。为了获得最佳配方，必须考虑包括味道、口感、硬度和咀嚼性等在内的多种因素。

2、使用可压性更好的甘露醇，如Mannogem® XL，以及具有增强片剂性能的掩味API（如Actimask92M），有助于达到目标要求，设计出可靠的配方。

3、使用像Styl 'One Evo这样灵活的压片设备有助于快速筛选配方，加快开发速度，并帮助配方师了解配方的基本原理。

1. Quality Attribute Considerations for Chewable Tablets. Guidance for Industry. CDER August 2018.

2. Playing Hide and Seek With Poorly Tasting Medicines. Do Not Forget the Excipients. Walsh J., Cram A., Woertz K.,Winzenburg G., Turner R. and Tuleu C. Adv Drug Del. Reviews Vol 73 p14-33 June 2013.