非甾体抗炎药（NSAID）乙酰水杨酸（ASA）是世界上使用最广泛的药物之一，具有抗炎、解热和镇痛作用。根据其适应症，使用的剂量为100-1000 mg ASA。^[1]  与咖啡因组合使用可增强ASA的药理作用。^[2]  ASA通过水解（主要是与水接触）分解，可产生水杨酸和乙酸。^[3]  因此API与赋形剂结合的稳定性，特别是考虑其水分敏感性，对于药物制剂至关重要。

据报道，ASA在55℃和75% r.H.条件下不会降解，而辅料微晶纤维素的加入会在相同条件下引起降解问题。^[4]   这与微晶纤维素的弱吸附水有关。^[5]  与另一种常见的辅料磷酸氢钙二水合物组合使用时，则会出现因失去结晶水而导致的ASA稳定性问题。^[6]

本研究的目的是研究ASA在含有以下稀释剂的制剂中的稳定性，这三种稀释剂分别是：无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物和微晶纤维素。此外，，还研究了辅料粉末表面积增大对ASA稳定性的影响。另外，还考察了片剂在20kN和30 kN压片力下的性能变化。试验在12周内设置了两种不同的放置条件：①22.5℃和40% r.H.或②40℃和70% r.H.。

物料及方法

配方：

表1.乙酰水杨酸片配方表（片重600mg）

其中三种稀释剂分别为：无水磷酸氢钙（布登海姆A60），磷酸氢钙二水合物（布登海姆D160），微晶纤维素（102）。

图1. A60电镜图

方法：

压片：将含有4ASA、咖啡因、稀释剂、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂混合物，在20-30kN压力下，压制成600 mg重量的片剂。

放置：在以下两种条件（①22.5℃，40% r.H.或②40℃和70% r.H.）下将所制片剂放置12周。除制得片剂外，还有粉末混合物，以便对ASA的稳定性进行评估。粉末混合物由1:1的API和稀释剂组成。粉末的放置条件与片剂的放置条件相同。作为参考，还放置了API-ASA。此外，粉末以研磨过（G）和未研磨（NG）两种形式放置，以评估增大表面积是否会对结果造成影响。研磨是用研钵和研杵以手工完成的。通过HPLC法对ASA降解产物水杨酸进行了测量。

结果与讨论

图2. 纯ASA粉末和ASA 处方中乙酰水杨酸含量（包含研磨(G)和未研磨(NG)稀释剂）(A60，D160，MCC)

在放置于22.5℃和40% r.H.条件下的ASA-稀释剂混合物中（图2），观察到：

>>>含MCC和DCPD粉末（均为研磨粉末）的ASA含量略有下降，分别下降到99.67%和99.69%。对于含DCPA的粉末和纯ASA物料，几乎没有观察到降解效果。未发现研磨和未研磨物料存在相关差异。

>>>在较高的湿度和温度水平下（40℃和70% r.H.），可以观察到ASA的降解加剧。MCC粉末（未研磨）的ASA含量降至96.61%，DCPD粉末（研磨）的ASA含量降至95.81%。DCPA混合物中的ASA和纯ASA几乎未受影响：分别为99.64%和99.91%。没有观察到表面积增大和水解度更高之间存在相关性。

>>>对放置片剂（未显示）中乙酰水杨酸降解的分析显示了类似的结果。在含MCC和DCPD的片剂中，ASA的降解度最高，而含DCPA片剂的ASA水解度最低。没有观察到咖啡因对ASA的降解存在影响。

图3.在22.5°C和40% r.H.或40°C和70% r.H.下放置的包含不同稀释剂的ASA片拉伸强度和脆碎度结果(A60, D160,MCC); 20和30kN压片

对放置片剂的研究（图3）显示：

>>>对于所有使用的辅料，在放置时间内的两种放置条件下，片剂的拉伸强度都普遍下降。40℃和70% r.H.条件下拉伸强度的下降程度大于22.5℃和40% r.H.条件下拉伸强度的下降程度。

>>>对于含有MCC的片剂，拉伸强度下降程度较大，降低到初始值的67%，这种影响是显著的。此外，由于MCC片剂在40℃和70% r.H.条件下膨胀，其厚度增加了12%。

>>>观察到DCPA处方的脆碎度最高。但是，还可以观察到MCC片剂在40℃和70% r.H.条件下的脆碎度增加。在两种放置条件下，含DCPD的片剂的脆碎度均没有明显变化。

图4. 40°C和70% r.H.下放置8周和12周的包含DCPA或DCPD的ASA片的X-射线衍射图; 20 kN压片

图4结果显示：

>>>就晶体结构而言，DCPA和DCPD片剂在不同放置条件和放置时间之间的差异是显而易见的。对放置8周的DCPD片剂的研究显示，两种放置条件下DCPA的量均为6%（±1%）

>>>在第0周、第12周的片剂和DCPD物料中也发现了相同量的DCPA，这说明在研究开始时DCPD中即存在DCPA杂质，因此DCPA杂质不能归因于本研究的实验期间DCPD向DCPA转化。DCPA片剂的晶体结构不随放置条件和时间变化。

结论

>>>本研究发现不同稀释剂会对ASA的稳定性和片剂质量造成影响。

>>>无水磷酸氢钙A60是能与水份敏感API联合使用的推荐辅料。由于该物料不含任何结晶水，并且由于比表面积降低至0.25 ㎡/g时的水蒸气吸收率非常低，因此将ASA的水解降至最低。即使在95% r.H.高湿度条件下，无水磷酸氢钙A60从环境中最多只吸收0.13%的水蒸气。与此相反，使用MCC时，在40% r.H.条件下将吸收4.68%的水蒸气。

>>>按照通过X射线衍射分析对DCPA进行的评价，在放置时间内或高湿度条件下，晶体结构没有变化。由于无水磷酸氢钙 A60的比表面积小，物料具有脆性特点，提高压压片力将为含无水磷酸氢钙 A60的片剂带来良好的片剂性能。

>>>对于MCC和DCPD而言，在40℃和70% r.H.的放置期间，沿水解路线只能发现很小的ASA降解，这个降解是由于周围环境湿度较高，MCC对水的吸附力弱，无法阻止ASA的大幅水解。一般来说，在片剂尺寸增加时MCC的吸水明显增多。

>>>X射线衍射图显示，在含有DCPD的片剂中，只有少量的结晶水损失。但是，在最初的DCPD物料中，也可以检测到同样量的DCPA。但是，DCPD损失结晶水显示出对ASA稳定性的影响与MCC吸水性对ASA稳定性的影响相同。

>>>未发现所测辅料的粉末表面积增大对ASA的稳定性存在影响。

>>>在适度的压片力下，MCC和DCPD处方的片剂性能最佳。但是，MCC的吸水率对片剂的拉伸强度和脆碎度会有重大影响，在药物制剂开发过程中必须考虑这些因素。

参考文献：

[1] Mutschler E.; Geisslinger G.; Kroemer H.K.; Menzal S.; Ruth P.: Mutschler Arzneimittelwirkungen: Pharmakologie Klinische Pharmakologie Toxikologie,10thed,Stuttgart (Germany) (2012).

[2] Fiebich B.L.; Lieb K.; Hüll M.; Aicher B.; van Ryn J.; Pairet M.; Engelhardt G.: Effects of caffeine and paracetamol alone or in combination with acetylsalicylic acid on prostaglandin E(2)synthesis in rat microglial cells (2000), Neuropharmacology, Volume 39, Issue 11, p.2205–2213.

[3] Carstensen J.T.; Attarchi F.: Decomposition of Aspirin in the Solid State in the Presence of Limited Amounts of Moisture III: Effect of Temperature and a possible mechanism (1988), Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 77, Issue 4, p.318–321.

[4] Ahlneck C.; Alderborn G.: Solid-state stability of acetylsalicylic acid in binary-mixtures with microcrystalline and microfine cellulose (1988), Acta Pharm. Suec.,Volume 25, Issue 1, p.41–52.

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[6] Landìn M.; Pérez-Marcos B.; Casalderrey M.; Martínez-Pacheco R.; G6mez-Amoza J.L.; Souto C; Concheiro A. Rowe R.C.: Chemical stability of acetylsalicylic acid in tablets prepared with different commercial brands of dicalcium phosphate dihydrate (1994), International Journal of Pharmaceutics,Volume 107, p.247–249.